自从1654年李定国兵败广东新会后，他与孙可望的矛盾愈发激化。1656年初，李定国从广西抵达贵州安隆，与永历帝会合，孙可望为了控制永历帝，派白文选前往安隆，准备将永历帝移到贵阳，然而白文选却与李定国相通，共同拥永历帝入云南昆明，李定国被封为晋王，刘文秀为蜀王，白文选为巩昌王。
西南大西军的分裂最终导致内战的爆发。1657年，孙可望以十余万大军入云南，永历帝削孙可望\"秦王\"的封号，李定国、刘文秀率军迎战孙可望于交水，这场大战以孙可望的失败而告终，失败后的孙可望率数十骑往长沙投降清军。
这场李定国与孙可望的内战最终毁了西南抗清政权。1658年初，清军兵分三路，罗托由湖南、吴三桂由四川、赵布泰由广西，合击贵州。清军向西南发动的强大攻势，令西南政权陷入极为危险的处境，只有一个方法可以迫使清军撤军，那就是郑成功发动北伐，进取南京，如果成功攻克南京，清军势必要集中全力对付郑成功。这是\"围魏救赵\"的计谋，也是一次军事大冒险，为了这次行动，郑成功几乎投入他全部的精锐部队。
郑成功从粤东战场返回到厦门岛之后，马上投入北伐的准备工作。
五月二日，郑成功下了一道命令，要求各提督统领择选强悍的兵将，准备大举北征，郑成功在谕令中道：“本藩选将选兵，用心有素。察现在官兵，俱经挑选训练，随征多年，个个堪以自信。但精而益求其精，选之中又加选。兹大举杀虏，对垒在刻。思临之际，成败呼吸，惟前驱首当其锋，胆勇成列则心力俱齐，无坚不摧，何敌不克？今再行精选，分为三等，以最上者为上上，又上次之，上中次之。”
五月六日，郑成功再下一条谕令，主要是针对择选将领：“兵之勇怯，在乎将领。如将领稍却，则兵虽勇亦不肯向前；如将领敢勇，虽弱兵必勉力赴敌；所谓强将之下无弱兵是也。故兵贵精，而将尤贵乎选，最为当今切要。本藩屡经通行面谕挑选矣，但恐有一二徇情，明知不十分胆勇，而故旧牵挂，不忍罢换。夫知故则可优以赏贲，别行委任。至于管兵，万万不可轻易！兹特着各提督统镇，再加察选；将领要以胆勇为上，束兵次之，互相公结；如有未十分胆勇，不敢保结，即详换补。至于临敌之时，将领退却，将原结连罪重处，各取甘结回报存案。”
这次北征规模之大，远远超过以往诸次。郑成功首先安排了留守基地的力量，由前提督黄廷与忠振伯洪旭负责厦门思明州的防御，在白沙、新城、海澄、泉港、高崎、铜山等基地分别驻有一个镇的兵力，其余诸镇都参加北征。此番出征，郑成功雄心勃勃，他的目标是克复南都金陵，进而恢复江南的半壁江山，这是一次军事上的大手笔，是一次伟大的进军，也是一条充满荆棘的光荣之路。
在出征之前，郑成功重申\"出军严禁条令\"：
“照得恢复伊始，信义为先，故逆者剿之，顺者抚之，剿抚分明，所以示大信、伸大义于天下，此诚今日之要著。如严禁奸淫、焚毁、掳掠、宰杀耕牛等项，本藩已刻板颁行谆谆，不啻再三。尔提督统领镇营，劳征苦战，十有余年，所为为何事？总从报国救民起见，亦为勋名富贵、后来子孙计。况奸淫焚掠等项，皆犯造物所忌。为将者积阴德于冥冥之中，为子孙长久之计，不特为救民也，又是自家分內事耳。虽兵丁繁众，纷纷不一，然在上之戒缉必严，则在下之奉行惟谨。如提督用心禁缉，各提督循而行之，各镇营又从而效之，以至副翼及大小将领，莫不整顿遵依，且互相告诫，互相结获，如是而令无不行，禁无不止，四方闻风向化，百姓壶浆迎师，仁义何尝不利乎？若泛视悠息，以致兵丁违犯，归罪于上，累及身家，明有王法，幽有鬼责。由此观彼，果孰得而孰失？从今之后，尔提督统领镇营，凡经过及屯札地方，务要遵依明禁，翕然划一，以共奏恢复之大业，而享无疆之福泽。今将历颁条禁，开列於左。本藩令重如山，有犯无赦，各宜著实凜遵，毋得狃为故套也！”
五月十三日，大军在思明誓师北征，共分为四个梯队出发。
第一梯队是前锋部队，由中提督甘辉指挥，辖左虎卫镇、右虎卫镇两支铁人兵团，还有宣毅前镇、宣毅后镇、前冲镇、后劲镇、左冲镇、后冲镇、水武镇等，总兵力约二万五千人。
第二梯队由右提督马信指挥，辖右先锋镇、援剿左镇、殿后镇、亲兵镇、智武镇、木武镇、正兵镇、火武镇等，总兵力约二万人。
第三梯队由后提督万礼指挥，辖援剿右镇、右冲镇、宣毅中镇、神器镇、援剿中镇、宣毅左镇、宣毅右镇、奇兵镇等，总兵力约二万。
殿后的是郑成功的主力舰队，辖左武卫镇、右武卫镇、中权镇、援剿后镇、水师一镇、水师二镇、水师三镇、水师四镇、水师五镇等，总兵力四万人。
参加北伐战争的总兵力达到十余万人，几乎是倾巢而出了。这里还有一个需注意的细节，以上的军队似乎没有包括张煌言的部队，张煌言是在张名振去世之后，接管了他的军队。张名振、张煌言一系的鲁军与郑成功的关系颇为复杂，既受郑成功之节制与指挥，又保有很大的独立性。张煌言的部队一同参加了北伐战争，根据《小腆纪年》之纪载，郑军北伐总兵力为十七万人，这个数字估计有所夸大，但是应该将张煌言的部队也包括在内了。